每一次对血清素进行改变，同时也变更了压力系统，并改变脑中的肾上腺皮质醇的多少。“我不认为是肾上腺皮质醇引起忧郁，”在密歇根大学从事精神治疗工作的伊丽莎白·杨说：“但它很可能会使一些次要的症状加剧，并促成真正的症候群。”肾上腺皮质醇一旦释放出来，就被脑中皮质类固醇受体接收。抗郁剂能够增加皮质类固醇受体的数量——它就能够吸收附近过多的肾上腺皮质醇。这对整个身体的运转规律非常重要。事实上，皮质类固醇受体也会影响某些基因的正常运转，当皮质类固醇受体相对较少，而被大量的肾上腺皮质醇淹没时，会使整个系统运作过度。“就好像暖器系统，”杨说：“如果维持自动恒温作用的温度感应器处有冷风吹入缝隙，暖器就永远不会停止运作，尽管整个房间已经变得像烤箱一样。如果在房间里多加一些温度感应器，那系统就可以重新正常运转。”
在一般情况下，肾上腺皮质醇的分泌很规律。以二十四小时为周期，早上升高（这使你能够起床），然后在白天逐渐下降。而在忧郁症者身体内，肾上腺皮质醇的分泌一整天都维持在很高的程度，使它降低的循环系统出了问题，这也许是为什么忧郁症者早上时会感觉到惊惧，而且这种情绪一直持续一整天的部分原因。也许直接调整肾上腺皮质醇分泌系统，比调整血清素系统，更有助于控制忧郁。肾上腺皮质醇是人在面对紧急状况时的重要物质，它的分泌可以帮助人面对困难，能够抵抗炎症，帮助人应变思考，最重要的是，帮助人在面对传染性疾病时启动免疫系统。
近来人们对狒狒和航天人员做实验，来研究肾上腺皮质醇的运作模式。研究发现，肾上腺皮质醇长期大量分泌的狒狒有偏执的倾向，所以有时无法区分真正的威胁和轻微的不适状况。至于航天人员，他们的身体状况、工作压力和肾上腺皮质醇分泌三者之间有必然的联系：身体差的状况下，肾上腺皮质醇会暴涨。一旦肾上腺皮质醇和紧张压力之间的关系失调，你会发现，任何发生在自己身上的事都充满压力。“那便是忧郁的形态，而忧郁本身也是充满紧张和压力的事。”这是一种恶性循环！
一旦你的压力过大，使肾上腺皮质醇分泌量不断增加，你的肾上腺皮质醇系统就会受损，将来一旦启动就很难抑制。因此，在经历小创伤之后，肾上腺皮质醇的提高也许就不会回归到以往的正常状态。就好像任何事物损坏过就变得脆弱一样，肾上腺皮质醇系统也会在外界压力愈来愈小的情况下，仍然一次又一次地损坏。人们遭遇重大外在伤害发生心肌梗塞之后，即使只是坐在轮椅上，也很容易再复发——因为现在心脏已经变得衰弱了，有时候，就算没有很大的伤害，它也会放弃运作。同样的事情也发生在心灵上。
事实上，医学上的分析往往与社会心理的根源相连。“我太太是内分泌专家，”和杨一起工作的胡安·洛佩兹说：“糖尿病很显然是胰脏的疾病，但外在因素会影响它。不仅是你吃什么，还包括你的压力大不大——在家庭暴力压力下长大的孩子精神会变得很疯狂，他们的血糖也会跟着失常。然而这个事实并不会使糖尿病成为一种心理疾病。”如果一个人处于极度压力下，肾上腺皮质激素会被释放，促进引起产生忧郁的生理反应。而运用心理的技巧，使自己避免处于过大的压力下，能够帮助减低促肾上腺皮质激素释放激素的数量，肾上腺皮质醇也是一样。“天生的东西，”洛佩兹说：“拿它一点办法都没有，但有时候，你还是能够控制它们的运作。”
洛佩兹在研究中，回到最直接的动物测试上。“如果突然让一只老鼠承受很大的压力，它会分泌大量的压力激素。如果观察它的血清素受体，很明显会被压力损坏。处于很大压力下和处于忧郁情况下的老鼠，它们的脑部状况非常类似。如果对它施以改变血清素的抗郁剂，它的肾上腺皮质醇最后会回归正常。有些忧郁症很可能是属于血清素型的，有些则和肾上腺皮质醇关系较紧密，但大部分是两者的混合。这两个系统之间的交互作用属于同一门病理生理学。”这项实验意义重大，但是人类头脑中更高等的前额叶皮质区里，也包含很多肾上腺皮质醇受体，这或许和人类的忧郁有着复杂的联系。自杀者的脑部显示极高量的促肾上腺皮质激素释放激素——“那是超量的，就好像被抽出来似的。”他们的肾上腺比死于其他原因的人还大，因为大量的促肾上腺皮质激素释放激素会使肾上腺系统扩大。洛佩兹最近的研究指出，在自杀者身上，的确可看出他们前额叶皮质区里的肾上腺皮质醇受体明显减少（说明这个区域的肾上腺皮质醇并没有适时清理完）。洛佩兹说下一阶段是观察承受很大压力的人，以及尽管如此还能够继续生活下去的人的脑部。“他们处理机制的生化运作如何？他们如何保持弹性？他们脑中促肾上腺皮质激素释放激素的运作模式如何？他们的受体又呈什么状况？”