社会大众喜欢说忧郁症是内在化学作用所引起，这种化学作用不知为何让人无法控制烦恼。就像中世纪的人得了这种病会羞愧地躲起来，二十世纪下半叶的人也一样——除非他们可以宣称那是内因性忧郁症，不是被外在因素击倒，只是因为基因的控制，没法减轻症状。就因为这种关系，所以现在抗郁剂非常流行。因为抗郁剂是对精神起作用，加上我们对它的了解相对来说有些不足，所以这种药一定会影响到某些我们无法以心智控制的身体机制。抗郁剂和拥有私人司机一样地显得奢侈和豪华：你只要在后座坐下来，放轻松，让某人或某种东西面对交通信号、警察、坏天气、交通规则和难走的路即可。
抗郁剂发明于二十世纪五十年代初。关于它的发明故事，最有趣的一种版本是，有一群病人因肺结核而被隔离，服用结核病药物iproniazid——这种刚合成的药本来是想用来治他们的肺病，却令他们奇妙地狂喜起来。过了很久之后才开始用于忧郁症治疗（它对肺结核效果并不明显），也就是说，它的发明早于医学发现它的作用。其实，这个大发现是起自于克来因（他是美国人，发现了iproniazid，一种单胺氧化酶抑制剂）还是路利与撒哲（他们也是美国人，很早就发现iproniazid有不错的效果，但也不知道它的作用原理），还是孔恩（在德国工作，发现了iproniazid，一种三环抗郁剂），这变成了涉及民族尊严的争议。由于iproniazid会造成黄疽，药品推出上市没多久就全面回收。isoniazid从来没有大量上市。另一方面，imipramine已是世界卫生组织认可的抗郁剂，在百忧解出现之前，它是全世界首选的抗郁剂疗法。孔恩对这种药物的兴趣是以分类为出发点；他认为这种药可用来区分忧郁症类型，自克拉培林以来，德国研究者便对此十分着迷。克来因是从心理分析着眼，在他试图证明关于自我能量的理论时，发现了这种药。路利与撒哲是实用主义者。虽然孔恩的药最成功，但他的计划却是失败的：他发明的药并没有明显的逻辑支配反应，不能用于定义忧郁症的类型。另一方面，克来因原来是想要帮助病人应付过去的精神创伤，却意外发现许多病人不再把过去的创伤挂在心上。路利与撒哲只想要让忧郁的人好一点，他们离目标不远。
抗郁剂的发现非常令人振奋，但是搞清楚它们是为何或如何作用，却完全是另外一回事。神经传导物质理论是在1905年提出；乙酰胆碱于1914年被分离出来；乙酰胆碱的作用到1921年才得到证明。血清素于1933年被分离出来，到了1954年，研究者才提出大脑的血清素可能与情绪作用有关的看法。1955年，有篇刊载在《科学》的论文指出，在某些情形下，行为是生物学的直接结果。可明显降低脑中血清素的药物会使动物变得沉静或抽搐。同一年，另一位研究者发现，同一种药物会也会造成另一种神经传导物质——正肾上腺素的降低。尝试提高正肾上腺素好像会使实验动物恢复正常，但这并没有对正肾上腺素产生作用，正肾上腺素含量依然很低。后来发现，这种增强药是在另一种传导物质——多巴胺上发挥作用的。正肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和血清素都是“单胺”——化学结构中都有一个胺环而得名，而开始使用的新药是单胺氧化酶抑制剂，可有效提高血液中的单胺——氧化会分解单胺（单胺氧化酶抑制剂可抑制氧化）。
功效已得到证明的三环抗郁剂，本来应该有相同的作用，但试验发现，这种药会降低血液中的正肾上腺素。进一步的实验发现，虽然正肾上腺素并非不受拘束地漂浮于血液中，但依然存在于身体里，最后，在美国国家心理卫生研究院里工作的科学家艾梭罗德提出了回收的说法。正肾上腺素释放出来后，会对一个叫“突触间隙”的不明区域起某种作用（有些甚至会落在间隙之外，被代谢掉）；然后它会被吸收回释放它的神经组织里。1970年的诺贝尔奖颁给了艾梭罗德，他后来表示，要是他知道的更多，就不会作这种绕了一大圈的假设。但是这项发现真的有用。科学家很快就证明三环抗郁剂会阻断这种回收机制，在不提高整个身体与血液中正肾上腺素的情形下，提高突触间隙的正肾上腺素的量。
接下来的二十多年里，科学家争辩着哪一种神经传导物质最重要。原来以为血清素最重要，后来被正肾上腺素对情绪的影响更强烈的说法取代。德克劳特于1965年发表于《美国精神病学刊》的论文中综合了这类资讯，提出条理分明的理论：情绪是由正肾上腺素、肾上腺素和多巴胺所调节——集合名为儿茶酚胺；单胺氧化酶抑制剂可阻碍这些物质的分解，以提高它们在脑中的量，因此也会提高它们在突触间隙的量；而三环抗郁剂则是阻碍回收，也能够提高儿茶酚胺在突触间隙中的量。这项理论的发表确定了精神分析学家与神经生物学家的分裂。突触间隙理论与自我升华理论完全对立，所以大多数人似乎不是接近其中一方就是接近另一方，二者不会同时成立。最近的学术研究强烈质疑我们对于抗郁剂作用的大部分臆测，并检视德克劳特颇具影响力的论点中的漏洞。许多新观点专业而又细致，但它们的论点却是，虽然有些化学物质的确可影响儿茶酚胺的量，也是有效的抗郁剂，但二者的关系不太明确；更广泛的实验发现，许多会影响脑中儿茶酚胺含量的化学物质并无抗忧郁的效用。
现代医学理念下的忧郁症